Dan Trejo néven született Kaliforniában, az Echo Parkban Alice Rivera és id. Dan Trejo fiaként. Mexikói származású, ráadásul Robert Rodriguez másodunokatestvére. Addig nem tudták, hogy rokonok, míg el nem kezdődtek a Desperado című film forgatásai.
Trejo Pacoimában nőtt fel, a San Fernando-völgy mellett. Fiatalkorát nagyrészt az utcán töltötte, piti ügyekbe keveredett és a heroin rabja lett, valamint számos alkalommal letartóztatták. A sok negatív dolog ellenére az utcán kiválóan megtanult bokszolni. Mialatt a San Quentin Állami Börtönben töltötte a rabidejét, könnyű- és középsúlyban is első helyeket szerzett.
Később elvonóra járt és 1985-ben megismert egy fiatal nőt, aki a filmszakmában dolgozott. Ő hívta meg a Runaway Train forgatására, ahol állást kínáltak neki. A rendező felismerte, ugyanis korábban látogatott már el börtönbe – épp, ahol Danny raboskodott. Napi 320 dollárt ajánlott neki, ha felkészíti a film főszereplőjét. Andrei Konchalovskynek tetszett Trejo hozzáállása, így felajánlott neki egy kisebb szerepet.
Innentől kezdve nem volt megállás számára: olyan nevekkel dolgozott együtt, mint Johnny Depp, Robert DeNiro, Antonio Banderas, Eva Mendes, Al Pacino vagy Nicolas Cage.
Trejo ismert rémisztő külsejéről: általában jellegzetes, mexikói karaktert alakít, aki rosszfiú, bűnöző, alvilági figura, és többnyire átlagember – pénzügyileg tekintve. 2001-ben feltűnt Jake Gyllenhaal oldalán A buborék srácban, s ugyanebben az évben a Kémkölykökben is szerepet kapott Machete-ként.
Az azt követő években leginkább sorozatokban tűnt fel: Született feleségek, Alias és Monk. 2007-ben ismét unokatestvérével dolgozott együtt a Grindhouse című filmben, majd 2010-ben végre, önálló filmet kapott. A Machete-ben játszott először teljes főszerepet, melyben társult hozzá Jessica Alba, Lindsay Lohan és Michelle Rodriguez is.
2011-ben szerepet kapott a Muppets és a Kalandférgek 3D című filmekben, noha az elsőként említettben jeleneteit kivágták, így megemlítésre sem került a stáblistán. Romero Paradaként szerepelt a Kemény motorosok című sorozatban kilenc epizód erejéig, majd ismét a filmekhez tért vissza: több mint húsz projektet vállalt el a 2012/2013-as idényre, többek között a Machete Kills főszerepét, amelyben Machete-ként tér vissza.
2012-ben szerepet kapott az Insomniac című misztikus drámában, a Pendejóban, valamint a Tarantulában is, emellett ismét sorozatot forgat: a Dr. Fubalous című műsorban formálja meg Tyrannosaurus Death karakterét.
2014-ben olyan sorozatokban bukkant fel, mint az NCIS Los Angeles, a Saint George és a Get Lost. A 2015-ös év első felében az Alkonyattól pirkadatig című tévésorozatban is játszott.
